Обычно на менее прочное основание не наносится более прочное.
Плиточный клей (это если речь о кафеле) на основе цемента, цементные растворы прочней гипсовых.
Заделать отверстие можно цементно-песчаным раствором, если диаметр отверстия значительный, то в качестве "балласта" (крупный заполнитель) можно использовать бой кирпича.
Кирпич лучше брать красный, керамический, а не силикатный, силикатный кирпич менее устойчивый к влаге.
Пропорции цементно-песчаного раствора могут быть разными, всё зависит от марки цемента.
Например цемент марки "М-400" часть цемента на три части песка, "М-500" часть цемента на 4-5 частей песка.
И главное тщательно перемешать этот раствор, с отверстия нужно убрать (можно выдуть) пыль, желательно и загрунтовать с просушкой.
Так же отверстие можно заполнить (заделать) ремонтными смесями на основе цемента.
Я чаще покупаю вот такую
"Ceresit CN 83" (Церезит).
Это пластичная масса после размешивания, разводится водой.
Смесь устойчивая к влаге, к механическим нагрузкам, может использоваться и под укладку плитки (при подготовке основания, под облицовку).
Если глубина, или диаметр отверстия значительные,то смесь лучше наносить в несколько слоев.
Ещё вариант монтажная пена и плиточный клей.
Отверстие очищается от пыли, увлажняется (нужен пульверизатор), далее задуваем пену, даем время на просушку, подрезаем и выводим заподлицо, с поверхностью, плиточным клеем (работаем шпателем).
Если речь не о сквозном отверстии у Вас есть время (сохнет долго), то заделать его можно и плиточным клеем на основе цемента, но придется наносить несколько слоев.


Обычно плитку кладут в помещениях с повышенной влажностью (ванная комната, кухня, туалет) в таких помещениях лучше вообще не использовать гипсовые растворы.
Что касается плесени, она там где повышенная влажность, проверьте работу вентиляции в помещении, перед укладкой плитки, после заделки отверстия, дайте время на полную просушку раствора.


И пыль убирать нужно и грунтовать, как до заделки отверстия, так и поверхность перед укладкой плитки.
Плитку лучше класть под гребенку, будет полное заполнение и качество выполненных работ выше.
Между плитками устанавливаются дистанционные крестики, перед затиркой швов, очищаем их от остатков плиточного клея.